NEUROBIOLOGÍA DE LAS ADICCIONES

INDICE:

1.EL SISTEMA DE RECOMPENSA CEREBRAL
2.CRAVING
3.EL SISTEMA ENDOCANABINOIDE CEREBRAL


EL SISTEMA DE RECOMPENSA CEREBRAL

Héctor Adolfo Montoya Padilla. Md Psiquiatra
Diciembre de 2008. Bogotá, Colombia.

Una conducta que genera una consecuencia satisfactoria (reforzador positivo) aumenta la ocurrencia de una conducta, mientras que una consecuencia no satisfactoria o incluso aversiva disminuye la ocurrencia de tal conducta. El efecto hedónico que provee el reforzador es lo que se conoce como recompensa (1) (2)

Las conductas motivadas aparecen cuando se busca una recompensa. Las conductas motivadas son reguladas por tres sistemas: el homeostático, el hedónico y el de estrés o castigo. El sistema homeostático se refiere a las señales periféricas del organismo, como cambios en la concentración de hormonas, péptidos u otras sustancias químicas que llegan al hipotálamo y que señalizan un desbalance del medio interno; por ejemplo, la sensación subjetiva de hambre es consecuencia del desbalance energético por el que se cursa, éste es detectado por un conglomerado de núcleos cerebrales que recibe de la periferia señales nerviosas o moleculares, el hipotálamo, el cual da la sensación subjetiva de sed, hambre, deseo sexual y sueño, entre otras. El sistema hedónico regula la sensación subjetiva de placer que genera la obtención y/ o consumo del reforzador, es decir, la recompensa; éste corresponde al denominado “sistema de recompensa cerebral” que se revisará más adelante. Al sistema de estrés o castigo lo modula preferentemente la amígdala, un conglomerado de núcleos alojados en el interior del lóbulo temporal que está encargado de modular la sensación subjetiva de miedo; este sistema permite evitar condiciones que pueden ser dañinas como comer un alimento descompuesto o evitar sitios potencialmente riesgosos (3).

En 1954 James Olds y Peter Milner colocaron un electrodo de estimulación eléctrica en el cerebro de una rata, el animal no dejaba de estimularse a pesar del hambre y el dolor; con este experimento los autores interpretaron que habían localizado el centro del placer (4) (5). Olds y Milner colocaron los electrodos de estimulación en un grupo de fibras que se originan en un núcleo del tallo cerebral llamado área ventral tegmental (VTA), estas fibras llegan a otro núcleo localizado en la parte basal y anterior del cerebro llamado núcleo accumbens (NAc). El VTA contiene cuerpos neuronales que producen dopamina que actúa sobre el NAc, donde hay dos tipos de receptores a dopamina: el D1 y el D2. El primero es excitador y el segundo es inhibidor: cuando el VTA se activa libera dopamina, la cual activa los receptores D1 facilitando la actividad del NAc; tras un periodo el D2, que es inhibidor, regresa al NAc al estado anterior a la excitación. El accumbens recibe proyecciones del hipotálamo lateral (HL), la corteza prefrontal (CPF), el tálamo dorsomedial (TDM), el hipocampo (HC) y por su puesto del VTA. El accumbens a su vez envía proyecciones al VTA y al HL. Mientras que el VTA envía y recibe proyecciones de la CPF y del HL. Este circuito es el denominado “sistema de recompensa cerebral” (3) (6). El locus coreulos (LC), principal centro noradrenérgico del encéfalo, envía fibras noradrenérgicas que sinaptan con el VTA, por lo tanto también está implicado en algunas acciones del sistema. El NAc también puede verse estimulado placenteramente por proyecciones serotoninérgicas provenientes del rafe, así como de neuronas glutamatergicas provenientes del cortex y del tálamo. El acido gama aminobutírico (GABA), principal neurotransmisor inhibidor, modula al LC y al VTA, por lo que también ejerce injerencia modulatoria en el sistema de recompensa. Los receptores tipo µ de los opiáceos y el glutamato también son moduladores del sistema (6). La información del contexto es proporcionada por el HC, la planeación y la ejecución de la conducta de consumo estará a cargo de la CPF y de los núcleos de la base involucrados en la coordinación de movimientos. El NAc parece ser un integrador del estado inicial de necesidad (desbalance homeostático), la ejecución de una conducta motivada y la sensación subjetiva de placer ante la obtención y/o consumo del reforzador (3).

El sistema de recompensa cerebral se activa cuando se realizan actividades que permiten la supervivencia. Al activarse este sistema brinda al organismo una recompensa mediante sensaciones de placer, ejerciendo un reforzamiento positivo que lleva a repetir la actividad. Estímulos como comer, saciar la sed, el sexo, activan el Sistema Cerebral de Recompensa, el cual da placer al individuo y este repite el estímulo.

Sin embargo, este sistema no solo se activa con la satisfacción de instintos vitales necesarios para la supervivencia, sino que puede activarse y brindar placer al individuo de manera cruzada al realizar otras actividades o tener ciertas vivencias cómo recibir dinero (7), el ser reconocido o elogiado (7), tener buena reputación (7), chistes graciosos (3), el efecto que genera en la madre la sonrisa de su bebé (8) y seguramente el enamoramiento o presencia de la persona amada (7).

Desafortunadamente el sistema también se activa de manera cruzada al ser estimulado por las sustancias que tienen propiedades psicoactivas y por lo tanto generan adicción, como alcohol, cocaína, anfetamina, heroína, morfina y nicotina (respecto a la marihuana aun se discute su acción a este nivel), entre otras, pues estas sustancias aumentan la actividad de la dopamina en el sistema de recompensa (además del papel que juegan endorfinas, glutamato, serotonina, acetilcolina y cannabinoides endógenos); algunas sustancias pueden liberar cantidades de dopamina inmensas en el sistema y la estimulación puede ser prolongada, algo que no sucedería con estímulos cotidianos. Sin embargo las sustancias psicoactivas que generan adicción a través del sistema de recompensa cerebral producen daños en el mismo, por ejemplo el uso crónico de morfina produce una disminución dramática en el tamaño de las neuronas que se comunican mediante la dopamina en el área ventral tegmental y también se ha reportado disminución de la acción de la dopamina en el sistema; estos fenómenos de neuroadaptación y neurotoxicidad podría contribuir a explicar los fenómenos de tolerancia, apatía y anhedonia del adicto.

Finalmente, es posible que por la acción de la SPA en estas regiones explique la mayor vulnerabilidad que manifiestan algunos individuos ante los efectos adictivos de la sustancia. Esto es, en aquellas personas en las que durante la fase de las exposiciones iniciales al consumo hay un déficit en la función de regiones cerebrales reguladoras de la motivación y del aprendizaje y la memoria, y una disminución en las de recompensa cerebral y toma de decisiones, el uso de las SPA les genera una recompensa que no reciben por medios comunes (9).

REFERENCIAS
1. Reeve J. Motivación y emoción. 1999, Mc Graw Hill. Madrid.
2. 2. Berridge, K. C.: Motivation concepts in behavioral neuroscience. Physiology & Behavior 2004: 179-209.
3. 3. Montes CJ., García OP.: El paraíso y el infierno en el cerebro: el sistema de recompensa cerebral. Liberadictus 2001; 34
4. Olds, J.: Pleasure centers in the brain. Scientific American 1956; 195: 105-116.
5. Olds, J.: Self-Stimulation of the Brain. Science 1958; 127: 315-324.
6. Belsasso G., Estañol B., Juárez H.: Los sistemas de recompensa en el cerebro. Revista de Neurología, Neurocirugía y Neuropsiquiatría 2001; 22-24
7. National Institute for Physiological Sciences, news release, April 23, 2008; Cell Press, news release, April 23, 2008
8. Strathearn L., Li J.,Fonagy P., Read P.: What´s in a smile? Maternal brain responses to infant facial cues. Pediatrics 2008; 7: 40-51
9. Flores EA.: Efectos de la cocaína en el ser humano. Trastornos Adictivos 2008; 10; 151 – 165.

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CRAVING
Héctor Adolfo Montoya Padilla, 2009

El término “craving” o “ansias” hace referencia a las ganas compulsivas, deseo irracional e intenso o compulsión irrefrenable a consumir sustancias psicoactivas, algo que conlleva al “drug-seeking” o rituales de búsqueda compulsiva del SPA (12) (13) (14). En el craving el deseo es intenso y puede “dispararse” ante la presencia de la sustancia, su olor o sabor, consumo de mínimas dosis (“priming”), exposición ante otros estímulos que hayan estado asociados a su consumo en el pasado o charlas y remembranzas del consumo; durante el craving el individuo sufre malestar, intensa ansiedad, involuntariamente “olvida” su deseo o compromiso de no consumo y sus funciones mentales se centran y reducen a la añoranza de SPA (12) (13).

El craving tiene un papel relevante en las recaídas, ya sea durante el tratamiento o durante periodos de abstinencia prolongada. Se han identificado disparadores del craving como el síndrome de abstinencia, factores medioambientales relacionados con el consumo, estrés y estados afectivos. Según señala Sánchez–Hervás (14) (15) (16), existen una serie de elementos comunes entre los diferentes posicionamientos conceptuales sobre el craving: a) El deseo o craving a drogas forma parte de la adicción, b) El deseo se intensifica si el individuo se expone a señales asociadas al consumo de drogas y, c) Es fundamental enseñar a los pacientes a analizar y afrontar cognitivamente sus deseos y observar como desaparecen sin necesidad de consumo.

En 1955 se propusieron dos tipos de craving (14). a) El “físico” o “no simbólico”, precipitado por el síndrome de abstinencia y atribuido a alteraciones bioquímicas y fisiológicas. b) El “psicológico” o “simbólico”, posterior al síndrome de abstinencia, que ocurre en personas que han estado abstinentes durante un tiempo y se presenta después de que los síntomas de abstinencia físicos han disminuido.

Más recientemente, de acuerdo al estímulo se consideran varios tipos de craving, entre ellos (14) (15):

a) Como respuesta a los síntomas de abstinencia. Las personas con una tasa y frecuencia alta de consumo suelen experimentar una disminución en el grado de satisfacción que encuentran en el uso de la sustancia, pero con un incremento de la sensación de malestar interno cuando dejan de consumirla.

b) Como respuesta a la falta de placer. Implica los intentos de los pacientes por mejorar sus estados de ánimo de la forma más rápida e intensa posible.

c) Como respuesta condicionada a las señales asociadas a la sustancia. Los pacientes que han abusado de sustancias han aprendido a asociar algunos estímulos que en principio serían considerados neutros, con la intensa recompensa obtenida con el consumo. Estos estímulos son capaces de inducir craving de forma automática.

d) Como respuesta a los deseos hedónicos. Los pacientes experimentan en ocasiones craving cuando desean aumentar una experiencia positiva.

También es interesante la clasificación que propone tipos de craving dependiendo del momento de aparición, así (14):

a) Uso reforzado, que aparece durante la fase de consumo y desaparece al abandonarlo.

b) Interoceptivo, que aparece en el mes posterior al cese del consumo y se desencadenaría por síntomas corporales o pensamientos.

c) Encubierto, hasta dos meses después del cese del consumo y caracterizado por inquietud y un sentido falso de confianza de que ya no se desea la droga.

d) Condicionado a señales externas e internas, que permanece hasta dos años después del cese del consumo y estaría desencadenado por estímulos externos (señales visuales, olfativas, sonidos) e internos (pensamientos, sensaciones).

Para el tratamiento del craving se proponen abordajes farmacológicos y psicológicos. Kile Kamppman (17) (18) realizó una revisión bibliográfica en la que mostraba como tanto las neuronas gabaérgicas como las glutamatérgicas parecían mostrarse como importantes moduladores del sistema de recompensa; por ello los fármacos que afectan a la transmisión gabaérgica y glutamatérgica, además de algunos de acción dopaminérgica y serotoninérgica, pueden reducir las propiedades gratificantes de las SPA y el deseo de consumo de esta sustancia. Dentro de las medicaciones indicadas para lograr algún control del craving se señalan: Oxacarbamazepina, Ácido Valproico, Carbamazepina, Gabapentina, IRSS como Fluoxetina, Naltrexona, Acamprosanto y Topiramato; los anticonvulsivantes son los más aconsejados ya que también tienen acción para controlar la impulsividad y estabilizar el afecto (14) (17). Dentro de los abordajes psicológicos se destacan los cognitivos – conductuales (14) (19) (20) (21) (22) y psicosociales (14).

1. Restrepo LC.: Mas allá del terror, abordaje cultural de la violencia en Colombia. Editora Aguilar, 2002
2. Revista Cambio. Si se puede. Revista Cambio. Edición 808. Enero 2009.
3. Hoyos I. Propuesta técnica presentada para la Oficina de la Alta Consejería para la Paz: Comunidad de Vida. Asociación Cristina Nuevo Nacimiento. Bogotá, julio de 2008.
4. Reeve J. Motivación y emoción. 1999, Mc Graw Hill. Madrid.
5. Berridge, K. C.: Motivation concepts in behavioral neuroscience. Physiology & Behavior 2004: 179-209.
6. Montes CJ., García OP.: El paraíso y el infierno en el cerebro: el sistema de recompensa cerebral. Liberadictus 2001; 34
7. Olds, J.: Pleasure centers in the brain. Scientific American 1956; 195: 105-116.
8. Olds, J.: Self-Stimulation of the Brain. Science 1958; 127: 315-324.
9. Belsasso G., Estañol B., Juárez H.: Los sistemas de recompensa en el cerebro. Revista de Neurología, Neurocirugía y Neuropsiquiatría 2001; 22-24
10. National Institute for Physiological Sciences, news release, April 23, 2008; Cell Press, news release, April 23, 2008
11. Strathearn L., Li J.,Fonagy P., Read P.: What´s in a smile? Maternal brain responses to infant facial cues. Pediatrics 2008; 7: 40-51
12. Flores EA.: Efectos de la cocaína en el ser humano. Trastornos Adictivos 2008; 10; 151 – 165.
13. Blasco J., Martínez-Raga J., Carrasco E., Didia-Attas J.: Atención y craving o ganas compulsivas. Adicciones 2008; 20: 365-376.
14. Iraurgi L., Corcuera N.: Craving concepto, medición y terapéutica. Norte de Salud Mental 2008; 32: 9-22.
15. Sánchez–Hervás E, Molina Bou N, del Olmo Gurrea R, Tomás Gradolí V, Morales Gallús E.: Craving y adicción a drogas. Trastornos Adictivos 2001; 3: 237–243.
16. Sánchez–Hervás E.: Estrategias para el manejo del craving. An Psiquiatría 2002; 18: 27–34.
17. Llopis JJ., Castillo A.: Utilidad del tratamiento con oxcarbacepina en pacientes con diagnóstico de trastorno por abuso/dependencia de cocaína. Adicciones 2008; 20: 263-270
18. Nestler EJ. The neurobiology of cocaine addiction. Science Practice and Perspectives. NIDA 2005; 3, 1: 4-11.
19. Tiffany ST, Conklin CA.: A Cognitive Processing Model of alcohol craving and compulsive alcohol use. Addiction 2000; 95(Suppl 2): 145–53.
20. Marlatt GA.: Relapse prevention: Theoretical rationale and overview of the model, 3–67. En: Marlatt GA, Gordon JR. Relapse prevention 1985. New York: Guilford press.
21. Marlatt GA. Gordon, JR.: Relapse prevention. New York 1985. Guilford Press.
22. Marlatt GA.: Craving notes. British Journal of Addiction 1987; 82: 42.

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SISTEMA ENDOCANABINOIDE CEREBRAL
Héctor Adolfo Montoya Padilla, 2009

La Marihuana (THC) es conocida desde hace 4000 años en India, China y Sudoeste Asiático, llega a la civilización grecorromana posteriormente. La planta de cáñamo Cannabis sativa contiene más de 400 sustancias, siendo la más importante la 9-delta-tetrahidrocannabinol. Los efectos psicoactivos de la sustancia se conocen desde hace miles de años, al igual que sus efectos medicinales. Aunque algunas clasificaciones la incluyen entre los alucinógenos, no es un verdadero alucinógeno salvo en casos en los que probablemente existe una psicosis de base manifiesta o no.

Cuando se fuma, los efectos aparecen a los pocos minutos y el pico se alcanza a los 30 minutos y dura entre dos a cuatro horas. Usualmente entre los efectos de la intoxicación aguda sobre las funciones mentales se destacan: deterioro en la coordinación motora, euforia, letargia, ansiedad, sensación de que el tiempo transcurre lentamente, sensación de bienestar (high), deterioro de la memoria inmediata, deterioro de la capacidad para llevar a cabo procesos mentales complejos, deterioro de la capacidad de juicio, aumento de la sensibilidad a los estímulos externos, risa, desinhibición, retraimiento social y somnolencia que facilita el sueño. Con marihuana se ha descrito, aunque ha generado controversia, el llamado síndrome amotivacional caracterizado por escasez de ambiciones, apatía, pasividad y aislamiento social.

Al parecer la marihuana no ejerce una acción directa sobre el sistema de recompensa cerebral, sino lo hace a través del llamado “sistema endocannabinoide cerebral” (1) (2) (3). Este sistema que funciona con sustancias similares a la marihuana pero endógenas (endocannabinoides), juega un papel en la regulación de procesos fisiológicos centrales y periféricos como la ingesta alimentaria, el metabolismo energético (4) la regulación inmunológica a través de la red de citoquinas (2), regulación del dolor, regulación de la temperatura y, aunque está demostrado que el consumo de marihuana tiene efectos nocivos sobre la memoria (deteriora la working memory y consolidación de la memoria) y el aprendizaje, el sistema cannabinoide endógeno tiene una función protectora de las neuronas relacionadas con el aprendizaje y la memoria (5). Por lo anterior, se puede especular que el consumo de marihuana altera estos procesos de regulación endógena, lo que explicaría los efectos nocivos a mediano y largo plazo.

El principal componente endógeno del sistema endocannabinoide es la anandamida, que actúa sobre el denominado receptor cannabinoide CB1, dando lugar a la correspondiente respuesta biológica. El receptor está ligado a una proteína G inhibitoria que a su vez se liga a la adenilciclasa de manera inhibitoria. Se ha reportado la existencia de un segundo tipo de receptor cannabinoide, el CB2, teniendo el CB1 una localización central (hipocampo, hipotálamo, cerebelo, ganglios basales y médula espinal) y el CB2 principalmente periférica (2) (5).

Por otra parte, se ha señalado a la marihuana como “el gran destapador de psicosis” (57) y se proponen dos vías para el desencadenamiento de esquizofrenia latente por consumo de marihuana. La primera se basa en la acción de la sustancia sobre el sistema dopaminérgico mesolímbico (7) y la segunda se fundamenta en la acción de la marihuana sobre el sistema cannabinoide endógeno cuyo receptor CD1 incrementa la liberación de dopamina en el neocortex del humano (8).

En lo que respecta al tratamiento del consumo de marihuana, aun no se ha encontrado algún fármaco para el tratamiento de dependencia a marihuana (1). Se ha propuesto una nueva línea de investigación relacionada con la funcionalidad del sistema endocanabinoide, y se basa en el diseño de fármacos que aumenten la vida media de la anandamida en el cerebro de las personas en tratamiento (1).

Sobre la abstinencia, en algún momento hubo controversia acerca de si la marihuana producía dependencia, pero progresivamente aparece evidencia de que si es así El retraso en la aparición de los síntomas, su dispersión en el tiempo y la dificultad de su identificación pueden estar relacionados con la larga vida media del Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), que es su principal componente psicoactivo (que se convierte en 11-hidroxi-delta-9-tetrahidrocanabinol que actúa en el cerebro), lo que contribuyó a las dudas acerca de la relevancia clínica del síndrome de abstinencia. Sin embargo, grupos de investigación como el de Budney et al (2003) reportan en consumidores importantes de marihuana síndromes de abstinencia caracterizados por irritabilidad, dificultades para dormir, disminución del apetito, perdida de peso, trastornos intestinales, ansiedad, irritabilidad, comportamiento agresivo, depresión, nerviosismo y deseo de volver a consumir. Estos síntomas suelen aparecer al cabo de uno o dos días de abstinencia y alcanzan su máxima intensidad entre dos y seis días después del abandono del consumo. El desarrollo de los síntomas suele ser gradual y su duración es bastante prolongada pudiendo llegar a durar hasta catorce días (9).

En estudios realizados en animales se ha visto que la administración crónica de THC afecta al sistema endocannabinoide, aumentando el contenido de anandamida en el cerebro anterior limbico y disminuyendo en diversas regiones cerebrales, el número de receptores CB1 y su funcionalidad, lo que produce la desensibilización de los mecanismos celulares acoplados a la activación del receptor CB1. El aumento en la producción de anandamida podría representar una respuesta adaptativa a la continuada presencia de THC en el cerebro del animal. Su misión podría ser contrarrestar parte de los síntomas del comportamiento de búsqueda de droga (10). La aplicación de antagonistas del receptor CB1 precipita un síndrome de abstinencia en ratas hechas tolerantes a THC, durante el cual se revierte el aumento de la concentración de anandamida producido en la corteza anterior límbica por la administración crónica de THC (11). Algo parecido puede estar sucediendo en humanos y de ahí la presentación del síndrome de abstinencia.

Sin embargo, no se cuenta aun con fármacos que actúen directamente sobre los mecanismos neuromoleculares que ocasionan el síndrome de abstinencia a marihuana. Como fármacos alternativos se ha recomendado el uso de benzodiacepinas (lorazepam, clonazepam, diazepam) mientras duran los síntomas de abstinencia. Se ha reportado disminución del consumo de marihuana al utilizar fluoxetina en consumidores concomitantes de alcohol con síntomas depresivos, (12) pero el Bupropión suele exacerbar los síntomas de abstinencia (13).

También se ha utilizado la THC por vía oral, pero esta alternativa conlleva a peligros similares a los descritos por administración de metadona en heroinómanos (14). Lo más prometedor para el futuro próximo en el tratamiento de la abstinencia a THC son los inhibidores de recaptación de anandamida. Se encuentran en experimentación el AM404 y el UCM 707. El primero al administrarse en ratas y ratones aumenta los niveles endógenos de anandamida en tejidos cerebrales y en sangre; el segundo es el inhibidor de recaptación de anandamida más potente de los descritos hasta la fecha (1).


REFERENCIAS
1. Ramos JA.: Búsqueda de un tratamiento farmacológico para la dependencia de la marihuana. Adicciones 2006; 18: 5-10
2. Klein TW., Lane B., Newton CA., Friedman H.: The Cannabinoid System and Cytokine Network Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 2000; 225:1-8
3. Maldonado, R. Study of cannabinoid dependence in animals. Pharmacol Ther 2002; 95,153-64.
4. Arias F.: Sistema cannabinoide y regulación de la conducta alimentaria. Adicciones 2008; 20: 171-184.
5. Berea A.: El sistema cannabinoide evita la degeneración neuronal. Biomedia 2005; 11.
6. Arias F.: Revisión sobre el consumo de cannabis como factor de riesgo de la esquizofrenia. Adicciones 2007; 19: 191-204.
7. Tanda, G., Pontieri, F.E. y Di Chiara, G.: Cannabinoid and heroin activation of mesolimbic dopamine transmission by a common mu1 opioid receptor mechanism. Science 1997; 276: 2048-2050.
8. Steffens, M., Engler, C., Zentner, J. y Feuerstein, T.J.: Cannabinoid CB1 receptor-mediated modulation of evoked dopamine release and of adenylyl cyclase activity in the human neocortex. British Journal of Pharmacology 2004; 141: 1193-1203.
9. Budney, A., Moore, B., Vandrey, R., y Hughes, J. (2003). The time course and significance of cannabis withdrawal. J. Abnorm. Psychol 2003; 112: 393-402.
10. Di Marzo, V., Berrendero, F., Bisogno, T., Gonzalez, S., Cavaliere, P., Romero, J., Cebeira, M., Ramos, J.A. y Fernandez-Ruiz, J.: Enhancement of anandamide formation in the limbic forebrain and reduction of endocannabinoid contents in the striatum of δ-9-tetrahydrocannabinol-tolerant rats. J. Neurochem 2000; 74,1627-35.
11. González, S., Fernandez-Ruiz, J., di Marzo, V., Hernandez, M.L., Arevalo, C., Nicanor, C., Cascio, MG., Ambrosio, E. y Ramos, J.A. (2004). Behavioural and molecular changes elicited by acute administration of SR141716 to δ-9-tetrahidrocannabinol-tolerant rats; an experimental model of cannabinoid abstinence. Drug and Alcohol Depend 2004; 74:159-770.
12. Cornelius, J.R., Salloum, J.M., Haskett, R.F., Ehler, J.G., Jarrett, P.J., Thase, M.E. y Perel, J.M.: Fluoxetine versus placebo for the marihuana use of depressed alcoholics. Addictive Behaviors 1998; 24: 111-114.
13. Haney, M., Ward, A.S., Comer, S.D., Hart. C.L., Foltin, R.W. y Fischman, M.W. (2001). Bupropion SR worsens mood during marihuana withdrawal in humans. Psychopharmacology 2001; 155: 171-79.
14. Hart, C.L., Haney, M., Ward, A.S., Fischman, M.W. y Foltin, M,W. (2002). Effects of oral THC maintenance on smoked marijuana self-administration. Drug Alcohol Depend 67,301-9.